本发明提供一种帕拉米韦水合物晶体,该晶体的制备方法,包含该晶体的药用组合物以及该晶体在制备抗流感病毒的药物中的应用,帕拉米韦的结构式如下:
1.一种帕拉米韦水合物晶体,其特征在于,每一帕拉米韦水合物含有2.5个结晶水,并且其X射线粉末衍射图基本上如图5所示。
2.根据权利要求1所述的帕拉米韦水合物晶体,其特征在于,其通过热差-热重TG-DTA分析,在25-150°C范围失重11.9wt%-12.5wt%,其吸热转变峰在267°C。
3.根据权利要求2所述的帕拉米韦水合物晶体,其特征在于,其TG-DTA图谱基本上如图2所示。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的帕拉米韦水合物晶体,其特征在于,其红外光谱波数包括,以cm^-1为单位:3297,2964,2935,2877,1655,1560,1459,1442,1383,1300,1248,1190,1166,1148,1102,1036,963,817,783,754,698,641,596,和407。
5.一种权利要求1至4中任一项所述帕拉米韦水合物晶体的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)将帕拉米韦粗品加入醇类溶剂和水中,加热溶解,常压蒸馏蒸至沸点98°C,降温析晶,过滤,得白色固体,其中所述的醇类溶剂为甲醇;且所述帕拉米韦粗品、醇类溶剂、水的重量比为1:1-5:3-10;(2)将所述白色固体置于真空干燥器中,加干燥剂干燥,体系抽真空,干燥2天以上,得到所述帕拉米韦水合物晶体,所述真空干燥的真空度大于0且所述干燥剂为无水氯化钙或五氧化二磷。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述的水为蒸馏水。
7.根据权利要求5或6所述的方法,其特征在于,所述真空干燥的真空度大于0.08MPa。
8.一种药物组合物,其特征在于,该组合物含有治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的帕拉米韦水合物晶体,和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂。
9.根据权利要求8所述的组合物,其特征在于,所述组合物为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。
10.根据权利要求8或9所述的组合物,其特征在于,所述的治疗有效量为5-1000mg帕拉米韦水合物晶体。
11.根据权利要求1至4中任一项所述的帕拉米韦水合物晶体作为唯一活性成分或者活性成分之一在制备用于抑制流感病毒神经氨酸酶的药物中的应用。技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地,本发明涉及一种帕拉米韦的水合物晶体、制备方法、药用组合物、以及该晶体在制备用于抑制流感病毒神经氨酸酶的药物中的应用。
背景技术
神经氨酸酶(NA)在流感病毒中的主要作用是促进新形成的病毒粒子从感染细胞中分离与扩散,促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织的扩散。此外NA还有增强病毒毒株的毒性和引起细胞凋亡,导致流感症状及呼吸道炎症等功能。NA抑制剂类药物能够抑制流感病毒的复制,降低其致病性,减轻流感发病时的症状、缩短病程、减少并发症。目前NA抑制剂有扎那米韦、奥司他韦以及本发明涉及的帕拉米韦,扎那米韦是一个吸入制剂,使用后能在上呼吸道达到较高浓度,抑制病毒复制与释放,且无全身不良反应,被批准用于治疗无并发症的,年龄大于7岁的流感患者,最好在发病2天内应用。但该药物对婴幼儿的安全性有待考察,且只用于流感初期及轻症病人。奥司他韦为口服制剂,然而该药物目前只能半合成,其产量小,且价格也很昂贵。帕拉米韦是最新上市的一个流感病毒NA抑制剂。帕拉米韦(英文名为peramivir,又名RWJ2270201或BCX-1812)是一种流感神经氨酸酶抑制剂,可以高效地杀灭包括H5N1禽流感病毒在内的多种流感病毒。其化学名为(1S,2S,3R,4R)-3-[(R)-1-乙酰胺基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羟基环戊烷羧酸,结构式见下式(1)。它可以杀灭高致病性的H5N1禽流感病毒。临床研究结果表明它可以有效的作用于多种流感病毒,它是以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的新型环戊烷内抗流感药物。实验室的测试结果表明,帕拉米韦能有效对抗每一种已知的H5N1流感病毒,而且杀伤力特别强,且不容易产生耐药毒株。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="595"/>式(1)目前帕拉米韦在中国申请的合成专利有CN1282316A,CN1358170A及CN1367776A,CN1367776A公开了两种三水合物晶体A和B,其制备方法是将帕拉米韦产品在空气中干燥,并且置于有液态水存在的体系中,让帕拉米韦充分吸湿后得到的三水合物。此方法对空气的相对湿度要求较高。如果空气中相对湿度太大就没法有效干燥产品,可能会使产品中带有过多吸附水,使水含量增多。但当空气相对湿度太小时,干燥得到的产品水含量又会低于三个结晶水含量。这使得CN1367776A公开的两种三水合物晶体A和B,制备方法无法标准化,水的量不易控制。我们通过研究发现三水合物的A和B晶体,其三个结晶水不都是很稳定的。另外公开号CN101314579A的专利公开了一种帕拉米韦无水物晶体。但帕拉米韦吸湿性较强,无水物的贮藏存在一定的难度。
发明内容
鉴于现有晶体的一些缺点。因此,本发明的一个目的是提供一种稳定性好的帕拉米韦水合物晶体。本发明人专心研究,意外地发现当帕拉米韦形成2.5水合物晶体时,其稳定性显著增加。需要说明的是,帕拉米韦2.5水合物晶体不同于CN1367776A公开的A和B两种晶体,即三水合物晶体,也不同于CN101314579A公开的无水物晶体,它们的X射线粉末衍射图存在不同之处,衍射峰也存在不同之处。本发明的另一个目的是提供一种上述帕拉米韦水合物晶体的制备方法。本发明人锐意研究,从帕拉米韦粗品精制条件及干燥条件出发,做了大量实验,考察了多种精制的溶媒和水,及其之间不同的比例;考察了多种干燥条件,从而发现并制备了帕拉米韦2.5水合物晶体。该晶体的贮存稳定性好。本发明的再一个目的是提供一种上述帕拉米韦水合物晶体的药用组合物。本发明的还有一个目的是提供一种上述帕拉米韦水合物晶体在制备抗流感病毒药物中的应用。根据本发明的帕拉米韦水合物晶体,其特征在于含有2.5个结晶水。根据本发明的帕拉米韦水合物晶体,使用Cu-Kα辐射、ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="265"/>进行测定,以2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征如下:xa0xa0峰数
xa0xa02θ角度
xa0xa0峰相对强度
xa0xa0峰数
xa0xa02θ角度
xa0xa0峰相对强度
xa0xa01
xa0xa04.680
xa0xa0100
xa0xa026
xa0xa022.860
xa0xa023
xa0xa02
xa0xa06.020
xa0xa063
xa0xa027
xa0xa023.200
xa0xa023
xa0xa03
xa0xa06.560
xa0xa040
xa0xa028
xa0xa024.160
xa0xa047
xa0xa04
xa0xa07.600
xa0xa029
xa0xa029
xa0xa024.820
xa0xa019
xa0xa05
xa0xa08.920
xa0xa023
xa0xa030
xa0xa025.180
xa0xa017
xa0xa06
xa0xa09.320
xa0xa058
xa0xa031
xa0xa026.580
xa0xa027
xa0xa07
xa0xa010.080
xa0xa07
xa0xa032
xa0xa027.300
xa0xa016
xa0xa08
xa0xa012.020
xa0xa040
xa0xa033
xa0xa027.920
xa0xa024
xa0xa09
xa0xa012.320
xa0xa014
xa0xa034
xa0xa028.460
xa0xa015
xa0xa010
xa0xa012.900
xa0xa035
xa0xa035
xa0xa029.700
xa0xa018
xa0xa011
xa0xa013.980
xa0xa019
xa0xa036
xa0xa030.080
xa0xa022
xa0xa012
xa0xa014.760
xa0xa013
xa0xa037
xa0xa030.720
xa0xa023
xa0xa013
xa0xa015.340
xa0xa055
xa0xa038
xa0xa031.360
xa0xa015
xa0xa014
xa0xa015.920
xa0xa05
xa0xa039
xa0xa031.960
xa0xa011
xa0xa015
xa0xa016.660
xa0xa016
xa0xa040
xa0xa033.200
xa0xa010
xa0xa016
xa0xa017.160
xa0xa012
xa0xa041
xa0xa033.760
xa0xa013
xa0xa017
xa0xa017.420
xa0xa011
xa0xa042
xa0xa034.220
xa0xa09
xa0xa018
xa0xa017.840
xa0xa07
xa0xa043
xa0xa035.520
xa0xa011
xa0xa019
xa0xa018.680
xa0xa034
xa0xa044
xa0xa036.200
xa0xa011
xa0xa020
xa0xa019.620
xa0xa032
xa0xa045
xa0xa040.280
xa0xa09
xa0xa0峰数
xa0xa02θ角度
xa0xa0峰相对强度
xa0xa0峰数
xa02θ角度
xa0xa0峰相对强度
xa0xa021
xa0xa020.220
xa0xa045



xa0xa022
xa0xa020.760
xa0xa035



xa0xa023
xa0xa021.200
xa0xa026



xa0xa024
xa0xa021.820
xa0xa018



xa0xa025
xa0xa022.180
xa0xa014



和/或其X射线粉末衍射图基本上如图5所示。X射线粉末衍射光谱的2θ角以及峰相对强度可能会由于样品批次以及测试仪器等原因有所偏差,2θ角的偏差在±0.05,峰相对强度的偏差在±3,均在本发明的范围内。根据本发明的帕拉米韦水合物晶体,其通过热差-热重TG-DTA分析,在25-150°C范围失重11.9wt%-12.5wt%,其吸热转变峰在267°C±5°C;和/或TG-DTA图谱大致如图2所示。所述的吸热转变峰温度是指DTA曲线中吸热峰的顶点所对应的温度。根据本发明的帕拉米韦水合物晶体,其红外光谱波数如下,以cm^-1为单位:3297,2964,2935,2877,1655,1560,1459,1442,1383,1300,1248,1190,1166,1148,1102,1036,963,817,783,754,698,641,596,和407。红外光谱波数可能会由于样品批次以及测试仪器等原因有所偏差,偏差为±5,均在本发明的范围内。根据本发明的帕拉米韦水合物晶体的制备方法,包括如下步骤:(1)将帕拉米韦粗品在醇类溶剂和水中重结晶得到白色固体;(2)将所述白色固体真空干燥,得到所述帕拉米韦水合物晶体。根据本发明优选的实施方案,所述真空干燥的真空度大于0,优选0.08-0.1MPa。根据本发明进一步优选的实施方案,具体包括如下步骤:(1)将帕拉米韦粗品加入醇类溶剂和水中,加热溶解,常压蒸馏蒸至沸点98°C,降温析晶,过滤,得白色固体;(2)将所述白色固体置于真空干燥器中,加干燥剂干燥,体系抽真空,干燥2天以上。所述体系抽真空的真空度大于0,优选0.08-0.1MPa。根据本发明优选的实施方案,帕拉米韦粗品、醇类溶剂、水的重量比为1∶1-5∶3-10,优选为1∶2∶4.5。根据本发明进一步优选的实施方案,所述的醇类溶剂为甲醇;和/或所述的水为蒸馏水;和/或所述干燥剂为无水氯化钙或五氧化二磷。根据本发明更优选的实施方案,帕拉米韦粗品、甲醇、蒸馏水的重量比为1∶1-5∶3-10,优选为1∶2∶4.5。本发明提供一种药物组合物,该组合物含有治疗有效量的所述帕拉米韦水合物晶体,和药学上可接受的一种或多种药用赋形剂。根据本发明优选的实施方案,所述组合物为片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。根据本发明更优选的实施方案,所述组合物为含有5-1000mg帕拉米韦水合物晶体的片剂、胶囊、注射液或冻干粉针。本发明还涉及所述的帕拉米韦水合物晶体作为唯一活性成分或者活性成分之一在制备用于抑制流感病毒神经氨酸酶的药物中的应用。尤其是用于制备抑制H5N1禽流感病毒的药物。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:图1根据比较例1的帕拉米韦三水合物TG-DTA图谱。图2根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物TG-DTA图谱。图3根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物有机溶剂残留气相色谱图。图4甲醇、乙醇、乙酸乙酯和甲苯标准溶液气相色谱图。图5根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物X-射线晶体粉末衍射图。图6根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物红外光谱图。
具体实施方式
根据本发明的帕拉米韦水合物晶体,其含有2.5个结晶水。所述的结晶水数量是一个统计值。其优选的制备方法如下:(1)精制步骤:将帕拉米韦粗品加入甲醇中,蒸馏水中加热至80°C溶解,热过滤,滤液常压蒸馏,蒸至沸点98°C,停止蒸馏,降温至25°C搅拌5小时,过滤,少量水洗,得白色固体;(2)真空干燥步骤:将白色固体置于真空干燥器中,加干燥剂干燥,体系抽真空,干燥2天以上,得帕拉米韦2.5水合物。根据本发明进一步优选的实施方案,所述帕拉米韦粗品、甲醇与蒸馏水的重量比为1∶2∶4.5。根据本发明更优选的实施方案,所述干燥剂包括无水氯化钙,五氧化二磷等常用干燥剂。所述体系抽真空的真空度优选要求大于0.08Mpa,该真空度为真空表读数,为一个相对外界大气压的相对压力,实际是一个负值,数值在0到0.1MPa之间。例如,大于0.04MPa是指0.04到绝对真空0.1MPa的范围。本发明的晶体通过以下方法表征。1.热重-热差分析仪器名称:日本理学标准型TG-DTA分析仪TG量程:7.0mg温度范围:室温-400°C升温速率:10°C/minDTA量程:±100μV参比物:Al₂O₃。2.X射线粉末衍射仪器型号:日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪靶:Cu-Ka辐射,ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="276"/>2θ=2-40°管压:40KV管流:100mA滤片:石墨单色片。3.红外光谱测试仪器:德国BRUKER公司生产的ALPHA-T型红外光谱仪溴化钾压片。4.对光的稳定性试验:将本品于4500Lx±500Lx照度下,分别于5、10天取样,考察样品外观、总杂质、含量的变化与0天同批样品的数据比较。总杂质检测是采用HPLC法,选用C18柱,0.01mol/Lxa0KH₂PO₄用1mol/L的NaOH调节PH6-甲醇(68∶32)为流动相,检测波长205nm.含量测定用非水滴定法,以冰醋酸为溶剂,结晶紫指示,用0.05mol/L高氯酸滴定至由紫色变为蓝色.5.对热的稳定性试验:将样品置60°C恒温烘箱中,分别于5、10天取样,考察样品外观,测定总杂质、含量与0天同批样品的分数据比较。6.相对湿度92.5%的影响因素试验:将样品置于RH92.5%±5%(含饱和KNO₃水溶液)的干燥器内,置25°C条件下,分别于5,10天取样,观察外观,测定总杂质及含量。比较例1、帕拉米韦A晶体的制备:500毫升三口瓶中加入帕拉米韦粗品75.5克,蒸馏水258毫升,甲醇64毫升。加热搅拌,加热至90°C,回流搅拌半小时。热过滤,滤液转入500毫升三口瓶中,常压蒸馏,至沸点99-100°C,降温至70-80°C搅拌过夜。次日悬浮液冷却至0-5°C,过滤收集固体,用0-5°C蒸馏水洗涤。空气干燥(空气相对湿度30%-60%),但在其下方放置一个加水的敞口烧杯,得到颗粒状的三水合物A晶体。图1是根据比较例1的帕拉米韦三水合物TG-DTA图谱,在50°C之前已经有失重,表明其热稳定性比较差。另外,该三水合物在干燥的环境下放置也会失重。比较例2、帕拉米韦B晶体的制备:100毫升烧瓶中加入帕拉米韦粗品18.26克,甲醇55毫升,蒸馏水24毫升,加热至回流温度溶解,热过滤。滤液转入100毫升烧瓶中,降温至25°C,搅拌3小时,过滤收集固体,少量蒸馏水洗。空气干燥(空气相对湿度30%-60%),其下方放置一个加水的敞口烧杯,得到针状的三水合物B晶体。TG-DTA分析表明,该晶体在50°C之前已经有失重,表明其热稳定性比较差。实施例1、帕拉米韦2.5水合物新晶体的制备:5升三口烧瓶中加入帕拉米韦粗品(按公开号CN101538228A的方法以(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始物,按照CN101538228A中实施例3、9、12、14、16方法制备得)600克,甲醇(化学纯试剂)1500毫升,水2700毫升。加热至回流温度,搅拌溶解,热过滤。滤液常压蒸馏,至沸点98°C,停止蒸馏,降温至25°C搅拌5小时,过滤,少量水洗,得白色固体。将白色固体置于真空干燥器中,加无水氯化钙干燥,体系抽真空(真空度0.08MPa),温度25°C,干燥2天以上。得帕拉米韦2.5水合物晶体579克。本实施例及后续实施例中气相色谱的仪器以及测试条件如下:仪器:Agilentxa0Technologiesxa06890N气相色谱仪;Agilent7694E顶空进样器;色谱柱:Agilentxa0db-624毛细管柱;气化室温度250°C;柱室温度50°C,保持7分钟,再以每分钟40°C升温至200°C,保持3分钟;检测器:FID氢火焰离子化检测器,温度:250°C;恒压力3psi,顶空进样温度80°C,进样量1毫升。本实施例及后续实施例中无水乙醇、甲醇、甲苯和乙酸乙酯标准溶液的制备如下:分别精密量取无水乙醇15.8μL,甲醇9.5μL,甲苯2.6μL,乙酸乙酯13.9μL置于100毫升量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀得标准溶液。本实施例及后续实施例中新晶体样品的测定如下:精密秤取样品50毫克,置顶空进样小瓶中,加入水2毫升溶解后,顶空进样测定,以外标法计算溶剂的残留量.测定结果见图3,结论为乙醇、甲醇、甲苯和乙酸乙酯残留量均未检出。部分实验结果如附图所示,其中:图2是根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物TG-DTA图谱。热重-热差分析表明:该产品在25-150°C失重12.2%。图3是根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物有机溶剂残留气相色谱图。图4是甲醇、乙醇、乙酸乙酯和甲苯标准溶液气相色谱图。产品的有机溶剂残留气相检测表明产品不含有任何可能存在的有机溶剂,包括可能残留的甲醇,乙醇,乙酸乙酯,甲苯等。因此,12.2%的失重只能是水,2.5个水在帕拉米韦2.5水合物中的重量精确理论含量百分比为12.05%,表明产品中含有2.5个结晶水,失水吸热峰为两个峰,分别在84°C和110°C。结晶分解吸热转变峰在267°C。该产品的X射线粉末衍射的图谱如图5所示,具体特征峰如下表1所示。表1以2θ表示的X射线粉末衍射光谱特征xa0xa0峰数
xa0xa02θ角度
xa0xa0峰相对强度
xa0xa0峰数
xa0xa02θ角度
xa0xa0峰相对强度
xa0xa01
xa0xa04.680
xa0xa0100
xa0xa026
xa0xa022.860
xa0xa023
xa0xa02
xa0xa06.020
xa0xa063
xa0xa027
xa0xa023.200
xa0xa023
xa0xa03
xa0xa06.560
xa0xa040
xa0xa028
xa0xa024.160
xa0xa047
xa0xa04
xa0xa07.600
xa0xa029
xa0xa029
xa0xa024.820
xa0xa019
xa0xa05
xa0xa08.920
xa0xa023
xa0xa030
xa0xa025.180
xa0xa017
xa0xa06
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xa0xa058
xa0xa031
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xa0xa027
xa0xa07
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xa0xa07
xa0xa032
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xa0xa016
xa0xa08
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xa0xa040
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xa0xa024
xa0xa09
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xa0xa034
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xa0xa010
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xa0xa035
xa0xa035
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xa0xa011
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xa0xa019
xa0xa036
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xa0xa012
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xa0xa013
xa0xa037
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xa0xa09
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xa0xa017.840
xa0xa07
xa0xa043
xa0xa035.520
xa0xa011
xa0xa019
xa0xa018.680
xa0xa034
xa0xa044
xa0xa036.200
xa0xa011
xa0xa020
xa0xa019.620
xa0xa032
xa0xa045
xa0xa040.280
xa0xa09
xa0xa021
xa0xa020.220
xa0xa045



xa0xa022
xa0xa020.760
xa0xa035



xa0xa023
xa0xa021.200
xa0xa026



xa0xa024
xa0xa021.820
xa0xa018



xa0xa025
xa0xa022.180
xa0xa014



图6是根据实施例1的帕拉米韦2.5水合物红外光谱图。该产品的红外光谱波数(cm^-1)为:3297,2964,2935,2877,1655,1560,1459,1442,1383,1300,1248,1190,1166,1148,1102,1036,963,817,783,754,698,641,596,407。表2帕拉米韦2.5水合物对光的稳定性试验结果xa0xa0放置时间
xa0xa0外观
xa0xa0含量(%)
xa0xa0总杂质%
xa0xa00天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.1
xa0xa00.26
xa0xa05天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa099.98
xa0xa00.25
xa0xa010天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.2
xa0xa00.23
该产品对光的稳定性试验结果见表2。本品经光照10天,样品总杂质未增加、含量经与0天的同批样品的数据比较基本一致,外观未变,各项检查数据均在合格范围之内,说明本品对光稳定。表3帕拉米韦2.5水合物60°C加热稳定性试验结果xa0xa0放置时间
xa0xa0外观
xa0xa0含量(%)
xa0xa0总杂质%
xa0xa00天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.1
xa0xa00.26
xa0xa05天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.2
xa0xa00.25
xa0xa010天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.1
xa0xa00.23
实施例1的产品在60°C加热稳定性试验结果见表3。结果表明,本品经60°C加热10天,样品外观、总杂质、含量与0天同批样品的分析数据比较基本一致,说明本品对热稳定。表4帕拉米韦2.5水合物相对湿度92.5%的稳定性试验结果xa0xa0放置时间
xa0xa0外观
xa0xa0含量(%)
xa0xa0总杂质%
xa0xa00天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.1
xa0xa00.26
xa0xa05天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.2
xa0xa00.26
xa0xa010天
xa0xa0类白色结晶粉末
xa0xa0100.0
xa0xa00.23
实施例1的产品在相对湿度92.5%条件下的稳定性试验结果见表4。结果表明,经相对湿度92.5%的放置10天,外观、总杂质及含量与0天同批样品的分析数据相比较基本一致,说明本品对湿稳定。实施例2、帕拉米韦2.5水合物新晶体的制备:2升三口烧瓶中加入帕拉米韦粗品200克,甲醇485毫升,水900毫升。加热至回流温度,搅拌溶解,热过滤。滤液常压蒸馏,至沸点98°C,停止蒸馏,降温至25°C搅拌5小时,过滤,少量水洗,得白色固体。将白色固体置于真空干燥器中,加无五氧化二磷干燥,温度30°C,体系抽真空(真空度0.09MPa),干燥2天以上。得帕拉米韦2.5水合物晶体174克。实施例3、帕拉米韦2.5水合物新晶体水针剂的制备:帕拉米韦2.5水合物xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa034.1克注射用水xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0加至10升。按照常规注射剂制备方法制得注射剂100支。实施例4、帕拉米韦2.5水合物新晶体片剂的制备:帕拉米韦2.5水合物xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa034.1克微晶纤维素xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa010克乳糖xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa022克5%羧甲基纤维素钠水溶液xa0xa0xa0xa0xa0适量硬脂酸镁xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa02克。按常规片剂制备方法制得片剂100片。实施例5、帕拉米韦2.5水合物新晶体冻干粉针剂的制备:帕拉米韦2.5水合物xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa034.1克注射用水xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa0xa03千克。溶解后用常规冻干粉针制备方法制得粉针100支。